帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，以運(yùn)動(dòng)障礙為主要特征，其病理表現(xiàn)為α-突觸核蛋白（α-syn）異常聚集形成不溶性纖維及路易小體，導(dǎo)致中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退化和死亡，影響神經(jīng)元通過黑質(zhì)-紋狀體通路將多巴胺投射到紋狀體。目前臨床上為了改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，通常采用將電極植入大腦特定位置的方式，通過直接電刺激來調(diào)整神經(jīng)元活動(dòng)。這種深部腦刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）的方法雖提高了調(diào)控神經(jīng)元的效率，但其侵入性的特點(diǎn)易引發(fā)認(rèn)知功能下降和情緒波動(dòng)，如抑郁和焦慮。隨后開發(fā)的非侵入式技術(shù)如經(jīng)顱直流電刺激和經(jīng)顱磁刺激雖能增強(qiáng)皮層興奮性，但因穿透深度和空間分辨率不足，難以精準(zhǔn)調(diào)控深部腦區(qū)。為此，發(fā)展兼具高空間分辨率和強(qiáng)穿透能力的非侵入性深部腦刺激技術(shù)至關(guān)重要。

    基于此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種光熱無線DBS納米系統(tǒng)，命名為ATB NPs。這一系統(tǒng)通過直接刺激神經(jīng)元內(nèi)源性表達(dá)的熱敏TRPV1受體，實(shí)現(xiàn)對退化神經(jīng)元的精準(zhǔn)調(diào)控。該系統(tǒng)由三個(gè)核心模塊組成：光熱轉(zhuǎn)換模塊（金納米殼AuNSs），用于激活熱敏TRPV1離子通道；靶向模塊（TRPV1抗體），靶向高表達(dá)TRPV1受體的多巴胺能神經(jīng)元；降解模塊（β-syn多肽，含近紅外響應(yīng)連接體），通過結(jié)合α-syn的非淀粉樣蛋白-β成分疏水結(jié)構(gòu)域，降解α-syn纖維。通過立體定位技術(shù)將ATB NPs注射至PD小鼠的黑質(zhì)后，ATB NPs借助TRPV1抗體錨定在多巴胺能神經(jīng)元表面。在808 nm脈沖近紅外激光照射下，ATB NPs作為納米天線進(jìn)行光熱轉(zhuǎn)換，激活熱敏TRPV1受體，引起Ca2+內(nèi)流和動(dòng)作電位產(chǎn)生。同時(shí)，ATB NPs釋放β-syn多肽，并通過激活分子伴侶介導(dǎo)的自噬途徑，清除α-syn聚集體，從而減少病理性纖維。最終，ATB NPs恢復(fù)了多巴胺能神經(jīng)元的交互網(wǎng)絡(luò)及多巴胺釋放能力，改善PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能。該無線DBS納米系統(tǒng)的優(yōu)勢主要包括：利用黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)源性表達(dá)的TRPV1受體，無需植入神經(jīng)電極或進(jìn)行基因操作；結(jié)合近紅外激光技術(shù)，能夠?qū)μ囟X區(qū)的退行性神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的時(shí)空調(diào)控；無線DBS納米系統(tǒng)具有良好的生物安全性。這種基于納米顆粒的無線DBS治療策略為帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新思路。

    國家納米科學(xué)中心吳軍光博士為該論文的第一作者，崔雪晶副研究員、陳春英院士為該文章的通訊作者。上述研究工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、新基石研究員項(xiàng)目、基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、北京市科技新星、中國科學(xué)院青促會(huì)等項(xiàng)目的支持。